Poruchy metabolismu aminokyselin (pediatrie, learning outcomes)

Diagnóza
Fenylketonurie / hyperfenylalaninémie
Tyrosinémie I. typu
Homocystinurie
Sekundární hyperhomocysteinémie (deficit B12, folátů)
Poruchy cyklu močoviny – OTC deficit
Poruchy cyklu močoviny – citrulinémie
Poruchy cyklu močoviny – argininémie
Organické acidurie – leucinóza
Organické acidurie – glutarová acidurie
Organické acidurie – methylmalonová acidurie
Poruchy transportu aminokyselin – cystinurie

Student umí definovat poruchy metabolismu aminokyselin jako dědičné metabolické poruchy způsobené deficitem enzymů nebo transportérů zodpovědných za katabolismus či syntézu aminokyselin.
Vysvětlí důsledky poruch tohoto metabolismu: akumulace toxických metabolitů, deficience substrátů pro neurotransmitery, hormony, pigmenty apod.

Student ví, že vzniká v důsledku deficitu fenylalaninhydroxylázy a rozvoje hyperfenylalaninémie
Součást novororozeneckého screeningu - význam časného záchytu
Rozpozná klinické projevy neléčené PKU: vývojové opoždění, poruchy chování, spasticita, dyskineze, epilepsie, mikrocefalie, hypopigmentace, ekzém, typický „myší“ zápach.
Rozlišuje PKU od maligní PKU (deficit BH4) a maternální PKU (teratogenní efekt), u maligní PKU - vede k HPA, ale i k nedostatku neurotransmiterů (dopamin, serotonin) → odlišný klinický obraz a léčba (časné neurologické projevy mohou dominovat i při dietě - hypotonie, dystonie, poruchy hybnosti).
Lab. diagnostika: vyš. phenylanalaninu a tyrosinu, u susp maligní formy - vyšetření pterinů a aktivity dihydropteridinreduktázy (DHPR), případně zátěž BH4, role genetického vyšetření (Sanger přímá sekvenace genu PAH, panel metodou sekvenování nové generace (NGS) pro deficity BH4).
Vysvětluje princip celoživotní diety s omezením fenylalaninu, užití speciální aminokyselinové směsi bez Phe a doplnění tyrosinu, u maligní PKU pak využití sapropterinu - syntetický BH4 + doplnění prekurzorů neurotransmiterů.

Porucha degradace tyrosinu a tvorba toxických metabolitů (sukcinylaceton) - laboratorně sukcinylaceton v krvi a moči
Klinické projevy: Akutní, subakutní a chronické projevy, těžké postižení jater a ledvin, porfyria-like syndrom, riziko hepatocelulárního karcinomu
- Neprospívání, hepatopatie až akutní jaterní selhání, koagulopatie, renální tubulopatie (Fanconiho sydrom), rachitida
Student vysvětlí princip léčby nitisinonem (NTBC): blok výše v dráze → zabránění tvorbě toxických metabolitů, ale nutnost dietního omezení Tyr a Phe.
Terapie - dieta s nízkým množstvím tyrosinu, phenylalaninu , nitisinon - princip léčby: blok výše v dráze → zabránění tvorbě toxických metabolitů, ale nutnost dietního omezení Tyr a Phe, sledování jaterních funkcí vč. onkologického rizika - alfafetoprotein

AR dědičnost
Lab: Zvýšení methioninu a homocysteinu, snížení cysthationu a cystinu, pyridoxin senzitivní/rezistentní forma
Vysoké tromboembolické riziko, dietně a terapeuticky ovlivnitelné
Klinické projevy: Marfanoidní fenotyp, luxace čočky, trombózy, kognitivní postižení, osteoporóza
Rozlišuje pyridoxin-rezistentní a senzitivní formy, zná roli vitamínů (B6, B12, foláty)
Student rozliší sekundární hyperhomocysteinémii (např. deficit vitaminu B12/folátu, renální insuficience) od klasické homocystinurie
Cílem terapie: tHcy a tím snížit trombotické riziko: pyridoxin (B6) u responzivních, betain (alternativní cesta remethylace tHcy na Met), folát a kobalamin podle potřeby, dietní omezení Met se suplementací cystinu.
- Akutní situace (trombóza, perioperační stav) vyžaduje zvýšenou opatrnost a standardní tromboprofylaxi/terapii.

Vrozené poruchy detoxikace amoniaku vedoucí k hyperamonemii a riziku akutního poškození mozku a jater - amoniak → toxický
Hyperamonemie = urgentní stav vyžadující okamžité řešení, toxický i glutamin
CAVE akutní prudký nástup v prvních dnech života po zavedení stravy s větším množstvím bílkovin: zvracení, letargie, poruchy vědomí, křeče, edém mozku, jaterní selhání
Dlouhodobě: PMR, neprospívání, zvracení, poruchy chování, psychiatrické symptomy, mozečkové ataxie
Lab.: akutní vyš. amoniaku, často pro hyperventilaci respirační alkalóza, genet. testy - NGS panel
Terapie akutně - zastavení příjmu bílkovin, podání látek snižujících amoniak (benzoát sodný, L-arginin…), zastavení katabolismu endogenního proteinu - glukóza i.v. (ev. inzulin při hyperglykémii), hemodialýza, dieta - nízkobílkovinná a suplementace esenciálních AMK, ev. transplantace jater

Umí popsat novorozenecký screening a jeho rozsah (tandemová hmotnostní spektrometrie)
Jen včasná diagnóza může zabránit ireverzibilním poškozením CNS
Novorozenecký screening zachytí jen část onemocnění ze skupiny poruch cyklu močoviny (argininemie a citrulinemie),proto klinická dif. dg. nevysvětlitelné hyperamonémie zůstává klíčová.

Vyhodnotí hladiny aminokyselin, amoniaku, metabolitů v moči
Nález jaterního postižení v laboratorních testech, tubulopatie, změny v ABR (u hyperamonémie zprvu RAL, později MAC, sledování alfa-fetoproteinu u dětí s tyrosinémií
Zná přínos molekulárně genetického a enzymatického vyšetření

Většina poruch se projevuje v novorozeneckém věku jako sepse-like stav
Student umí zahájit první pomoc, okamžité omezení bílkovin, infuze glukózy a kontaktu se specializovaným pracovištěm

Student vysvětlí v případě dg. fenylketonurie rodičům, že cílem terapie je udržet Phe v bezpečném rozmezí dlouhodobě, protože riziko je kumulativní – nutná celoživotní dieta, zdůrazní význam adherence, pravidelných kontrol; vysvětlí rizika maternální PKU pro plod
V případě dg. homocystinurie student vysvětlí, že hlavní riziko je trombóza a že léčba a adherence významně snižují komplikace. Student vysvětlí varovné příznaky trombózy/embolie (bolest/otok končetiny, dušnost, neurologické příznaky) a nutnost urgentního vyšetření.
V případě tyrosinémie vysvětlí, že jde o léčitelné onemocnění, ale vyžaduje přísnou dlouhodobou spolupráci, nutnost sledování jater.

StanS, HodKr, Tukova Jana