Lysosomální onemocnění (pediatrie, learning outcomes)

Příčiny

Skupina	Diagnózy	Deficit / mechanismus	Nejčastěji postižené orgány
Mukopolysacharidózy	MPS I (Hurler), II (Hunter), III (Sanfilippo), IV (Morquio), VI	Porucha degradace glykosaminoglykánô	Skelet, CNS, játra, srdce
Sfingolipidózy	Gaucher, Fabry, Niemann-Pick A/B/C, Krabbe	Střádání sfingolipidů	Játra, slezina, CNS
Oligosacharidózy	Alfa-mannosidóza,	Porucha degradace glykoproteinů	Svaly, srdce, CNS
Glykogenózy	Pompe (GSD II)	Abnormální struktura či obsah glykogenu v tkáních
Jiné	Deficit lysosomální kyselé lipázy	Různé	Multiorgánové

1. Definuj, co jsou lysosomálně střádavá onemocnění (LSD) a jejich význam v pediatrii

• Skupina vzácných dědičných metabolických onemocnění, způsobených:
  • deficit lysosomálních enzymů
  • transportérů
  • aktivátorových proteinů

→ akumulace nedegradovaného substrátu v buňkách.

• Většinou autosomálně recesivní (výjimka: Fabry, MPS II – X-vázané)
• Progresivní, multiorgánová onemocnění
• Často manifestace v dětském věku
• Bez léčby vedou k závažnému postižení nebo úmrtí
• Vzácná onemocnění, incidence 1 : 8 000

2. Vysvětli patofyziologický princip lysosomálních střádavých chorob

• Lysosom = „recyklační centrum“ buňky - deficit enzymu → hromadění substrátu nad defektem
• Důsledky:
  • mechanické poškození buněk
  • zánět, apoptóza
  • dysfunkce orgánů
• Postižení zejména:
  • RES (játra, slezina)
  • kostní dřeň
  • CNS
  • skelet
  • srdce

3. Uveď typické klinické projevy LSD

• Velká heterogenita (od mírných až po velice závažné formy), není jasný genotyp-fenotyp
• Obecné varovné příznaky: Progresivní průběh, multiorgánové postižení, hepatosplenomegalie, dysmorfie obličeje (makrocefalie, klenuté čelo, vystouplé nadočnicicové blouky, hypertelorismus, sedlovitý nos, anteverze nostril, makroglosie, pupeční kýla, růstová retardace, opakované infekce, neurologická deteriorace
• Specifické projevy:
  • Skelet: dysostosis multiplex, kontraktury, skolióza, hyperkyfóza, deformita sterna, drápovitá ruka
  • CNS: vývojová regrese, epilepsie, demence
  • Srdce: kardiomyopatie, chlopenní vady
  • Oči: rohovkové depozity, třešňová skvrna na očním pozadí
  • Sluch: převodní i percepční nedoslýchavost
  • Hematologie – trombocytopenie a splenomegalie u m. Gaucher

4. Rozděl LSD podle hlavního klinického fenotypu

• Neuronopatické: MPS III, Niemann-Pick C, Krabbe
• Viscerální: Gaucher I, Wolman
• Kardiomuskulární: Pompe
• Skeletální: MPS IV (Morquio)

5. Uveď typické diagnózy dle věku manifestace

• Novorozenec / kojenec - Pompe (hypotonie, kardiomegalie)
• Batole / předškolní věk - MPS I, II, III, Niemann-Pick C
• Školní věk / adolescent - Fabry, Gaucher, pozdní formy Pompe

6. Odeber cílenou anamnézu u podezření na LSD

• Vývoj dítěte (regres v psychomotorickém vývoji!), růst, prospívání
• Opakované ORL a respirační infekce
• Bolesti kostí, kloubů
• Únava, intolerance zátěže
• Rodinná anamnéza: konsanguinita, úmrtí v dětském věku, neurologická onemocnění
• Sociální anamnéza (školní selhávání)

7. Popiš diagnostický postup u LSD

Základní vyšetření

• Anamnéza, růstové grafy
• KO, jaterní testy, lipidogram
• Ultrazvuk břicha (hepatosplenomagalie)
• RTG skeletu (dysostosis multiplex)
• Kardiologické vyšetření - ECHO, EKG

Specifická diagnostika

• Enzymatická aktivita (leukocyty, DBS)
• Molekulárně genetické vyšetření
• Moč: GAG, oligosacharidy
• Sérum -markery onemocnění: chitotriosidáza, SPC, SPC-509 (např. u Niemann-Pickové nemoci),  
• MRI mozku (atrofie, bílé hmoty)

8. Vysvětli principy léčby LSD

• Enzymová substituční terapie (ERT)
  • Gaucher, Fabry, Pompe, MPS I, II, IVA, VI,  
  • Neprochází HEB → omezený efekt na CNS
• HSCT (cross-correction fenoném - schopnost zdravých buněk po HSCT produkovat chybějící enzym, který je uvolněn do extracelulárního prostoru a vychytán enzym-deficitními buňkami pacienta, čímž dochází k funkční korekci metabolické poruchy)
  • časné formy MPS I, alfa manosidóza
• Substrát redukční terapie, chaperony (NPC, Gaucher)
• Genová terapie: zatím jenom u metachromatické leukodystrofie, téměř u všech ostatním dg. ve fázi vývoje
• Symptomatická léčba
• Rehabilitace, ORL, kardiologie, ortopedie, chirurgické výkony

9. Popiš význam časné diagnostiky a screeningu

Čím dříve zahájena léčba → tím lepší prognóza, princip „time is brain “

• Novorozenecký screening (v ČR ani jedno lysosomální střádavé onemocnění není součástí)
• Pompe (v některých zemích)

10. Vysvětli rodičům podstatu onemocnění

• Vrozené, geneticky podmíněné onemocnění, progresivní průběh, nutnost dlouhodobé specializované péče, význam adherence k terapii
• Možnosti genetického poradenství

SahR