Poruchy metabolismu lipidů (pediatrie, learning outcomes)

A. Dědičné poruchy metabolismu lipoproteinů

• primární hypercholesterolémie (HeFH)
• primární hypertriglyceridémie

B. Poruchy beta-oxidace mastných kyselin a karnitinového cyklu

• deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem (MCAD)
• deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (VLCAD)
• deficit 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s dlouhým řetězcem (LCHAD)
• deficit karnitin palmitoyltransferázy I (CPT1)
• deficit karnitin-acylkarnitin translokázy (CACT)
• deficit karnitin palmitoyltransferázy II (CPT2)

C. Jiné

• X-vázaná adrenoleukodystrofie (X-ALD)
• Smith-Lemli-Opitzův syndrom (SLO)

A. Dědičné poruchy metabolismu lipoproteinů

1. Definuj, co je heterozygotní forma familiární hypercholesterolémie (HeFH)

• AD děd. onemocnění způsobené patogenní variantou nejčastěji v genu pro receptor pro LDL (LDLR), méně často v gen pro apolipoprotein B (APOB) či PCSK9
• Celoživotně zvýšené koncentraci LDL cholesterolu (LDL-C) - urychlená ateroskleróza
• Snížená clearance LDL částic (LDLR/APOB) nebo zvýšená degradace LDL receptoru
• Odlišit heterozygotní (HeFH) a homozygotní (HoFH) formu - uvést prevalenci HeFH (~1 : 250) a význam časné diagnostiky

2. Vysvětli základní metabolismus lipoproteinů a patofyziologický princip aterosklerózy

• Tři transportní cesty lipidů: exogenní (chylomikrony), endogenní (VLDL → IDL → LDL) a reverzní transport (HDL)
• Student rozliší aterogenní částice jako apolipoprotein B (apoB)-obsahující lipoproteiny (LDL a remnanty)
• Klíčový iniciační krok aterosklerózy=retence apoB-lipoproteinů v intimě, jejich modifikace a následná zánětlivá odpověď vedoucí ke vzniku plaku a jeho komplikacím (ruptura/eroze → trombóza).
• Princip „kumulativní LDL zátěže“ (čím dříve a déle je LDL-C vysoké, tím vyšší riziko)

3. Uveď typické klinické projevy HeFH

• HeFH u dětí často asymptomatická
• Obvykle přítomna pozitivní rodinná anamnéza předčasného aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění a laboratorně izolovaně zvýšené LDL-C
• Klinicky možná (u dětí méně častá) přítomnost: šlachové/kožní xantomy, xantelazmata, arcus corneae (spíše později).

4. Odeber cílenou anamnézu u podezření na HeFH

• Předčasné aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (pod 55 let muž, pod 60 let žena) u příbuzných 1. a 2. stupně, známá familiární hypercholesterolémie (FH) nebo genetické vyšetření v rodině a hodnoty lipidogramu rodičů/sourozenců
• U dětí s pozitivní anamnézou v rámci preventivních prohlídek v 5 a 13 letech - vyšetření lipidogramu
• Výskyt sekundárních příčin dyslipidémie v rodinné a osobní anamnéze - hypotyreóza, nefrotický syndrom nebo chronické onemocnění ledvin (CKD), cholestáza, léky, obezita/metabolický syndrom

5. Popiš diagnostický postup u HeFH

• Student vysvětlí:
  • přínos - lipidogram nalačno - hodnoty LDL-C, rodinná anamnéza, fyzikální známky, genetika
  • rozdíl mezi HeFH a sekundárními dyslipidémiemi na základě základního laboratorního screeningu (thyreotropní hormon (TSH), jaterní testy, renální parametry, glykemie/glykovaný hemoglobin (HbA1c), moč/proteinurie podle kontextu)
  • význam lipoproteinu(a) (Lp(a)) jako rizikového modifikátoru u FH a proč jeho vyšetření může ovlivnit stratifikaci rizika
  • roli genetického vyšetření
• Student uvede praktickou pediatrickou hraniční hodnotu při známé FH v rodině: u dítěte je podezřelé LDL-C přibližně ≥3,5 mmol/l

6. Diferenciální diagnostika hypercholesterolémie a HeFH v dětském věku

• Sekundární příčiny izolované hypercholesterolémie (hypotyreóza, nefrotický syndrom, cholestáza, některé léky)
• Vybrané monogenní/metabolické příčiny
• Obezita častěji vede k hypertriglyceridémii a nízkému HDL než k čistě izolovanému LDL fenotypu.

7. Vysvětli principy léčby HeFH a cílové hodnoty lipidogramu

• Navrhni režimová opatření (strava se sníženým příjmem nasycených tuků a cholesterolu, pohyb, edukace rodiny a dlouhodobá adherence)
• Mechanismus léčiv používaných u dětí: statiny jako základ, přidání ezetimibu při nedostatečném efektu; hlavní nežádoucí účinky a monitoring (myalgie, elevace transamináz; vzácně závažná myopatie; edukace o kontraindikaci v těhotenství u dívek v reprodukčním věku)
• Farmakoterapie se obvykle zvažuje kolem 8–10 let (individualizace dle rizika a rodinné anamnézy)
• Znalost léčebného cíle: absolutní cíl LDL-C <3,5 mmol/l od cca 10 let a/nebo alespoň 50% redukci u mladších (8–10 let); u části doporučení se objevuje ambicióznější cíl <3,0 mmol/l při zahájení léčby před 18. rokem bez známek aterosklerotického onemocnění

8. Popiš význam časné diagnostiky a screeningu

• Vysvětli princip kaskádového screeningu a jeho přínos pro záchyt dalších postižených příbuzných.
• Urči koho a jak vyšetřovat v rodině (fenotypově a/nebo genotypově) a jaký je přínos potvrzení rodinné varianty.

9. Vysvětli rodičům podstatu onemocnění

• Srozumitelně vysvětli autosomálně dominantní dědičnost a riziko pro příbuzné 1. stupně
• Nutnost dlouhodobého snížení LDL-C (kumulativní expozice), celoživotní terapie
• Popiš management - vyšetření příbuzných, spolupráce s lipidologem (dětským i dospělým) a plán sledování.

Vysvětli patogenezi a popiš klinický obraz

• Porucha štěpení TAG v chylomikronech/VLDL
• Opakované bolesti břicha, akutní pankreatitidy, eruptivní xantomy, lipaemia retinalis, hepatosplenomegalie, „mléčné sérum“ při extrémních TAG

Popiš diagnostiku a základní terapii:

• Extrémně ↑ TAG, potvrzení LPL / genetika
• Nastavit terapii: striktní nízkotuková dieta + suplementace esenciálních MK a vit. rozpustných v tucích
• „Klasická hypolipidemika“ bývají neúčinná

Sekundární hypertriglyceridémie

• metabolická syndrom, obezita

B. PORUCHY β-OXIDACE MASTNÝCH KYSELIN a karnitinového cyklu

1. Definuj poruchy beta-oxidace MK

• poruchy mitochondriální β-oxidace MK=energetický deficit při katabolismu
• MK s krátkým a středním řetězcem přestupují přes mitochondriální membránu, s dlouhým řetězcem - potřeba transportérů a karnitin.
• vysvětlit rozdíl mezi MCAD vs. LCHAD a další VLCAD

2. Vysvětlit patofyziologii

• popsat význam β-oxidace při hladovění - 80% energetických zdrojů při hladovění,
• vysvětlit vznik hypoketotické hypoglykémie
• pochopit toxický efekt akumulovaných acylkarnitinů

3. Odeber cílenou anamnézu

• epizodické stavy zvracení, hypoglykémie, rhabdomyolýzy, svalové bolesti, kardiální příznaky (synkopy, palpiatace, bolest na hrudi), CNS příznaky, hepatopatie
• anamnéza SIDS v rodině

Rozpoznat klinické projevy podle věku

• 3 skupiny klinických projevů:
  • akutní ataky hypoketotických hypoglykemií, encefalopatie, hepatomegalie a  hepatopatie vyvolané hladověním a  respiračními či gastrointestinálními infekty zejména u  malých dětí
  • kardiomyopatie a/nebo arytmie
  • myopatie s atakami různě závažných rhabdomyolýz, především po delší fyzické námaze nebo při infekt
• Znát hlavní spouštěče - obecně rozvoj katabolismu - infekce, operace, hladovění, větší fyzická zátěž, zvracení, gastroenteritidy, horečky

4. Provést diagnostiku poruchy beta-oxidace

1. Typická anamnéza + klinický obraz
2. Nález na úrovni metabolitů - základ profil acylkarnitinů v suché kapce
3. Genetické vyšetření - možno v rámci panelu NGS nebo při známé variantě genu (Sangerovo sekvenování)

interpretovat hypoglykémii bez ketózy

znát význam novorozeneckého screeningu (suchá kapka) - MCAD, LCHAD, VLCAD, poruchy karnitinového cyklu

5. Stanovit diferenciální diagnózu

• odlišit sepsi
• odlišit Reyeův syndrom
• odlišit poruchy glykogenózy a jaterní selhání

6. Zvládnout akutní léčbu

• okamžitě zahájit glukózovou infuzi
• zabránit hladovění
• neindikovat tuky v akutní fázi (toxické produkty)
• terapie rhabdomyolýzy - AKI - hyperhydratace, podpora diurézy
• vědět, kdy urgentně hospitalizovat

7. Zvládnout dlouhodobý management

• vysvětlit princip časté výživy
• znát roli nevařeného kukuřičného škrobu
• vědět, kdy podat MCT oleje (LCFAOD)

8. Rozpoznat red flags

• hypoglykémie po lačnění
• opakované „nevysvětlitelné“ kolapsy
• rhabdomyolýza po fyzické zátěži

X- vázaná adrenoleukodystrofie (X-ALD)

1. Definuj X-ALD

• Vrozená porucha peroxisomálního metabolismu vedoucí k hromadění velmi dlouhých mastných kyselin.
• Typické postižení chlapců, ženy přenašečky ev. pozdní mírnější průběh
• Může postihnout nadledviny (Addison) a centrální nervový systém, fenotypy se liší podle věku a pohlaví, regres vývoje kdykoli až do pozdního školního či adolescentního věku

2. Vysvětli základní patofyziologii X-ALD

• Porucha transportu/substrátového zpracování v peroxisomech - akumulace velmi dlouhých mastných kyselin a následně k poškození myelinu (demyelinizace) a k riziku primární adrenální insuficience.

3. Uveď typické klinické projevy X-ALD

• Hlavní klinické fenotypy: o dětská cerebrální forma: postupné zhoršování školního výkonu, neurologické příznaky (zrak/sluch, poruchy chůze), případně epileptické záchvaty o „Addison“ fenotyp: izolovaná adrenální insuficience bez neurologických příznaků (zejména u chlapců) o Adrenomyeloneuropatie u starších: spasticita, porucha chůze, sfinkterové obtíže (typicky později)

4. Odeber cílenou anamnézu u dítěte s podezřením na X-ALD

• Student se zaměří na:
  • regres kognice a chování u chlapce
  • nové neurologické příznaky (zhoršení chůze, poruchy zraku/sluchu, záchvaty
  • symptomy adrenální insuficience (únava, hubnutí, hypotenze, hyperpigmentace, opakované zvracení
  • rodinnou anamnézu: nevysvětlená úmrtí, „Addison“, neurologické postižení u mužů v rodině po mateřské linii

5. Popiš diagnostický postup u X-ALD

• ·laboratorní průkaz zvýšených velmi dlouhých mastných kyselin v plazmě
• genetické potvrzení varianty v ABCD1
• neurologické zhodnocení včetně magnetické rezonance (MRI) mozku při podezření na cerebrální postižení
• endokrinologické vyšetření adrenální funkce (minimálně ranní kortizol a adrenokortikotropní hormon (ACTH), dle situace další testování)
• Student vysvětlí, proč je u potvrzené X-ALD nutné aktivně vyhledávat adrenální insuficienci i bez symptomů.

6. Zvaž onemocnění, jejichž klinické projevy mohou imitovat X-ALD

• demyelinizace a neuroregrese: jiné leukodystrofie, zánětlivá demyelinizace, mitochondriální poruchy
• u primární adrenální insuficience: autoimunitní Addison, infekční/hemoragické příčiny, jiné genetické příčiny adrenální insuficience

7. Vysvětli principy léčby X-ALD

• Adrenální insuficience se léčí substitucí glukokortikoidů (a případně mineralokortikoidů)
• U časné cerebrální formy může být indikována specializovaná kauzální intervence (např. transplantace krvetvorných buněk) v přesně definovaném časném stadiu; rozhoduje specializované centrum
• Neurologická symptomatická léčba a rehabilitace jsou důležité napříč fenotypy
• Zásadní časná detekce cerebrální progrese (monitoring).

8. Význam časné diagnostiky a screeningu u X-ALD

Časná diagnostika umožní preventivní sledování (nadledviny, MRI) a včasné zachycení stádia, kdy může být kauzální léčba ještě účinná.

Kaskádovitá rodinná detekce

9. Vysvětli rodičům podstatu X-ALD

• Student srozumitelně vysvětlí X-vázanou dědičnost (riziko pro syny a dcery v závislosti na tom, kdo je nosičem)
• Student vysvětlí varovné příznaky pro urgentní řešení: známky adrenální krize (zvracení, slabost, hypotenze, alterace vědomí), rychlá neurologická progrese, nové záchvaty.

StanS